E’ ORA DI CAMBIARE IL TRATTAMENTO DEL SEMINOMA IN STADIO I ?
…è il titolo di un interessante editoriale del J Hematol Oncol pubblicato quest’anno da Bosl e Feldman, gli oncologi genitourinari del MSKCC. Il punto di partenza è la presentazione dei risultati all’ASCO del 2008 di un importante studio prospettico randomizzato di fase III che compara RT e un ciclo di carboplatino come trattamento adiuvante in una popolazione di 1477 pazienti con un follow up mediano di 6.5 anni. Il rischio di recidiva a 5 anni nel braccio trattato con carboplatino ed RT era rispettivamente 5.3% e 4%. Tale differenza non raggiungeva la significatività statistica. Inoltre il rischio di neoplasia testicolare controlaterale, di dispepsia e la possibilità di ritorno al lavoro dopo 4 settimane dal trattamento favorivano il braccio sottoposto al ciclo di carboplatino. Gli Autori della presentazione hanno concluso, sulla base di quanto riportato, che ormai i tempi sono maturi per definire standard un ciclo di carboplatino nei pazienti con seminoma di tipo I. E’ realmente cosi ? Credo che sia esperienza di tutti noi urologi affrontare pazienti inviati all’oncologo che ci domandano la nostra opinione sull’argomento. E’ pertanto doverosa una analisi più approfondita aiutati dall’editoriale sopra citato. Il seminoma in stadio I rappresenta l’80% dei seminomi e il 40% di tutti i tumori al testicolo ovvero la situazione clinica più frequente che incontreremo nella nostra vita professionale. La sorveglianza attiva e la RT, i due trattamenti al momento standard, raggiungono sopravvivenze a lungo termine prossime al 100% e quindi la discussione su questi due modalità terapeutiche riguarda la tossicità e la qualità di vita piuttosto che il controllo oncologico. Per quanto concerne il singolo ciclo di carboplatino, il trial clinico presentato non consente di dimostrare l’equivalenza in termini di controllo oncologico in quanto era stato disegnato per escludere una differenza maggiore del 3% di recidiva. Inoltre il follow up, 6.5 anni in media, appare ancora insufficiente. La riduzione del rischio di tumore al testicolo controlaterale del’1.4% nel gruppo sottoposto a ciclo di carboplatino è perfettamente bilanciata dal l’3% di incremento di recidive. Le recidive dopo carboplatino sono prevalentemente nel retroperitoneo, dopo RT prevalentemente in altre sedi rendendo non obbligatorio il follow up con la TAC addominale. La RT incrementa il rischio di secondi tumori dopo almeno 10 anni. Con un follow up mediano di 6.5 anni nulla è possibile dire sulla tossicità tardiva del carboplatino. In conclusione appare ancora oggi attuale un approccio "pesato" al seminoma in stadio I proponendo la sorveglianza attiva come principale strumento ed eventualmente riservando la RT a soggetti a maggior rischio di malattia retroperitoneale ovvero con tumore primario maggiore di 4 cm e l’invasione della rete testis.
Feldman DR, Bosl GJ. Treatment of stage I seminoma: is it time to change your practice? J Hematol Oncol. 2008 Nov 7;1:22.
PERCHE’ SI PERDE TEMPO IN SALA OPERATORIA ?
Già, perché ? Credo che almeno una volta, ma probabilmente molto più di una, nella nostra vita professionale ci siamo posti questa domanda di fronte a interminabili attese tra un intervento o l’altro o di fronte a pazienti rinviati per motivi "tecnici". Un gruppo di ginecologici, che almeno "anatomicamente" sono affini a noi urologi ha analizzato in modo sistematico una serie consecutiva di 55 interventi in 25 sedute. Fortunatamente gli Autori provengono dal Royal Free Hospital di Hampstead in Gran Bretagna regalandoci il conforto di non essere solo noi italiani afflitti da questi pensieri. Escludendo il tempo chirurgico, l’intervallo maggiore tra un intervento e il successivo era determinato dal passaggio del paziente dal reparto al letto operatorio (dove peraltro viene riportata una mediana miracolosa di 20 min di tempo!!!). L’anestesista ha atteso il paziente senza fare nulla in 13 su 30 casi (43%), escludendo il primo paziente di ogni seduta, perdendo 7 minuti di tempo in media per intervento. E’ stato calcolato che il chirurgo perde circa 1 ora di tempo in una seduta di 4 ore per il passaggio del paziente alla e dalla sala operatoria, con una attesa mediana tra un intervento e l’altro di 22 min. Per ottimizzare l’utilizzo della seduta, gli Autori suggeriscono di portare in preanestesia il paziente successivo prima della fine dell’intervento. Addirittura, avendo a disposizione 2 equipes, di anestesisti e infermieri, una che si occupa del risveglio in sala operatoria e una di indurre l’anestesia nel paziente successivo nella saletta della preanestesia potrebbero essere annullati i tempi di attesa tra un intervento e l’altro. Che dire…probabilmente molti di noi già si accontenterebbero di aspettare in media 20 min tra un intervento e l’altro….
Saha P, Pinjani A, Al-Shabibi N, Madari S, Ruston J, Magos A. Why we are wasting time in the operating theatre? 1: Int J Health Plann Manage. 2008 Nov 13. [Epub ahead of print]
PROSTATECTOMIA RADICALE. UN TRATTAMENTO STANDARD
Lo studio di Bill-Axelson pubblicato sul NEJM nel 2005 è al momento l’unica prova di discreta qualità scientifica della superiorità della prostatectomia radicale (RP) contro la sola osservazione ovvero la terapia ormonale alla progressione metastatica. I risultati pubblicati si riferivano a una mediana di 8.2 anni di follow up e dimostravano un incremento della sopravvivenza libera da metastasi, cancro specifica e per ogni causa nei pazienti sottoposti a PR. Al di là delle criticità della metodologia, il principale limite dello studio era proprio il tempo. Trattandosi di una neoplasia, nella maggioranza dei casi, con una storia naturale piuttosto lenta, ci si domandava se questi risultati sarebbero rimasti tali a lungo termine. La pubblicazione di un aggiornamento dello studio quest’anno sul J Natl Cancer Inst mette in luce un aspetto interessante. Dei 347 e 348 soggetti rispettivamente randomizzati a PR o osservazione, alla fine del 2006, dopo 12 anni di follow up, 137 e 156 erano deceduti per una mortalità cumulativa rispettivamente del 32.7% e 39.8%. La differenza non era statisticamente significativa (intervallo di confidenza al 95% -0.5 – 14.7%). 47 uomini erano morti di cancro alla prostata nel gruppo sottoposto a chirurgia contro i 68 in osservazione. La mortalità cancro specifica cumulativa era rispettivamente il 12.5% e 17.9%. La differenza in questo caso era significativa (intervallo di confidenza al 95% 0.2 – 11.1%). Il rischio relativo a 12 anni di morire per cancro alla prostata dopo PR era quindi di 0.65 rispetto ai soggetti sottoposti ad osservazione. In conclusione i benefici della PR sembrano persistere a lungo termine nonostante la differenza di mortalità per ogni causa non raggiunga la significatività statistica.
Bill-Axelson A, Holmberg L, Filén F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO, Bratell S, Spångberg A, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE; Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2008 Aug 20;100(16):1144-54.
PROSTATECTOMIA ROBOTICA. DOVE STIAMO ANDANDO ?
Di fronte a un intervento di prostatatectomia radicale robotica (RALP), lo spettatore rimane affascinato. La magnificazione dell’immagine, il campo esangue e l’eleganza dei movimenti del robot fanno realmente credere che il trattamento chirugico del cancro alla prostata stia per cambiare per sempre. I detrattori della RALP riportano che negli Stati Uniti sta avvenendo una continua moltiplicazione di centri che si dedicano a questo tipo di intervento sull’onda di risultati oncologici e funzionali eccellenti. Purtroppo la storia della medicina è costellata di comete scintillanti poi scomparse dall’orizzonte. In effetti, guardano ai dati concreti, al momento non esiste molto per sostanziare queste affermazioni. E’ vero che la robotica è una tecnologia giovane, del 2001, ma in letteratura, a parte innumerevoli reports di serie, esistono soltanto due pubblicazioni che affrontano l’argomento in modo oggettivo confrontando lo standard, la prostatectomia radicale open (PR), con la RALP nell’ambito dello stesso centro [1,2]. La pubblicazione di Schroeck su European Urology [1] riguarda una popolazione di 400 pazienti sottoposti a PR o RALP nel Duke Prostate Center di Durham negli Stati Uniti. A ogni paziente è stato somministrato un questionario validato sulla soddisfazione percepita a distanza dall’intervento. Ci si aspetterebbe un divario enorme a favore della tecnologia robotica e invece scopriamo che l’87% dei pazienti trattati con la PR era soddisfatto contro l’80% degli operati con il robot. Peraltro questa differenza è risultata statisticamente significativa. E’ verosimile che le aspettative diverse dei pazienti, probabilmente indotte dai medici, possano aver influenzato la percezione della "riuscita" dell’intervento ma è anche vero che in quel centro la scelta tra una tecnologia e l’altra è libera e questo fattore non può in realtà aver pesato più di tanto…… Inoltre, di fronte a una tecnologia dai costi enormemente superiori, le aspettative sono ben oltre la semplice equivalenza con lo standard…Nello studio di Hu [2] sono stati confrontati 2702 uomini operati di PR o MIRP (prostatectomia radicale mini-invasiva ovvero laparoscopica o robotica) e di nuovo scopriamo qualcosa che non ci si aspettava. Gli operati con la MIRP avevano una maggiore probabilità, statisticamente significativa in analisi multivariata, di stenosi dell’anastomosi (odds ratio 1.4) e di terapia di salvataggio (odds ratio 3.67). Questa maggiore probabilità diminuiva in centri ad alta intensità di chirurgia MIRP ma rimaneva comunque superiore alla PR……. "Almeno i pazienti preservano con più facilità l’erezione" rimane da credere. In realtà anche questo non è del tutto vero. Confrontando la maggiore serie di RALP con recenti serie di PR nerve sparing la proporzione di potenti è del tutto analoga 70% della serie di RALP di Menon [3], contro il 79% della serie di PR di Masterson [4]. In conclusione, oggi, la robotica è ben lungi da dimostrare di essere equivalente alla standard. Probabilmente in futuro aprirà la strada a nuove tecnologie realmente vantaggiose ma al momento non vale certo quanto costa.
Quando operare un testicolo ritenuto ?
Il criptoorchidismo è una delle anomalie congenite di maggiore frequenza, interessando il 2 – 5% dei nati di sesso maschile. E’ associato a una fertilità ridotta ed è un fattore di rischio per il tumore al testicolo. E’ possibile che il testicolo ritenuto discenda spontaneamente nel sacco scrotale ma la probabilità che ciò accada si riduce drammaticamente dopo 1 anno di età. Per preservare la fertilità, l’intervento correttivo, l’orchidopessi, deve essere eseguito il più precocemente possibile, addirittura entro i 6 mesi di vita secondo le ultime linee guida. Non è invece chiara l’associazione tra età dell’intervento e rischio di cancro del testicolo. Esistono studi retrospettivi, di dimensione limitata, che suggeriscono che quanto più precocemente si interviene, tanto minore è il rischio di tumore. Purtroppo la qualità scientifica a supporto di questa ipotesi è stata finora molta bassa ed inoltre esistono evidenze da studi biologici che non la confermano. I ricercatori svedesi del Karolinska Institute hanno definitivamente chiarito l’effetto dell’intervento di orchidopessi sul cancro al testicolo mediante uno studio di alta qualità, pubblicato sull’autorevole New England Journal of Medicine, che riguarda una coorte di 16983 uomini operati di orchidopessi e controllati prospetticamente per un totale di 20998 uomo/anni. Nel corso del follo up sono stati identificati 56 casi di cancro al testicolo. Il rischio relativo di cancro al testicolo negli operati prima dei 13 anni è di 2.23 (intervallo di confidenza al 95% 1.58 – 3.06) rispetto alla popolazione svedese in generale. Per i soggetti operati dopo i 13 anni il rischio relativo sala al 5.4 (95% IC 3.2 – 8.53). Anche dopo aver aggiustato l’analisi per fattori di confondimento il risultato non cambiava in modo sostanziale. Appare quindi logico concludere che l’intervento eseguito prima della pubertà abbia un effetto protettivo sul cancro al testicolo e quindi, a maggior ragione, debba essere programmato il più precocemente possibile.
Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1835-41.
Il testosterone e il cancro alla prostata. Esiste realmente una associazione ?
Il concetto che gli ormoni sessuali abbiano un ruolo nella patogenesi del cancro alla prostata deriva da numerosi studi di biologia di base ma soprattutto dall’evidenza clinica. Infatti, come è noto a tutti, la deprivazione androgenica è in grado di “congelare” la malattia per un periodo più o meno prolungato. Più recentemente, il PCPT ha posto in essere l’ipotesi che addirittura la finasteride, un farmaco che di fatto ha un blando effetto ormonale, possa ridurre l’incidenza di cancro alla prostata. Su queste basi sono stati condotti numerosi tentativi di evidenziare una associazione tra cancro alla prostata e livello degli ormoni sessuali nel sangue mediante studi di epidemiologia. Attualmente 18 studi, pubblicati tra il 1988 e il 2007, non hanno portato a risultati consistenti, dimostrando solo in alcuni casi un modesto contributo degli ormoni sessuale sull’incidenza del cancro. A quest’uopo, The Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group ha avuto il compito di effettuare un analisi “pooled” sull’insieme dei dati originali dei 18 studi. Si tratta di 3886 uomini con cancro alla prostata e 6438 controlli. Il rischio relativo di cancro alla prostata in relazione ai livelli sierici di 5 ormoni è stato stimato mediante la regressione logistica stratificando i soggetti per studio di appartenenza ed età e anno di reclutamento. Non è stata trovata alcuna associazione tra rischio di tumore alla prostata e concentrazione sierica del testosterone libero, del diidrotestosterone, del deidroepiandrosterone, del androstenedione e del’estradiolo anche dopo aver “aggiustato” per i possibili fattori di confondimento. Esiste soltanto una associazione inversa, ma debole, con la concentrazione della molecola a cui si legano gli ormoni sessuali nel sangue, la sex hormone – binding globuline (rischio relativo 0.86, intervallo di confidenza al 95% 0.75 - 0.98; p = .01). In conclusione non è affatto sicuro che i livelli degli ormoni sessuali possano influenzare l’incidenza di cancro alla prostata ma è anche possibile che i singoli studi finora pubblicati siano sotto dimensionati per dimostrare un effetto che potrebbe essere determinato da differenze di concentrazioni ormonali anche molto piccole.
Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies.Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group. J Natl Cancer Inst. 2008 Feb 6;100(3):170-83
La microlitiasi è più frequente nei soggetti con familiarità per tumore al testicolo
Una pubblicazione recente ha evidenziato che in soggetti sani la presenza della microlitiasi non aumenta il rischio di tumore al testicolo [1]. Nei pazienti subfertili o con una storia di neoplasia testicolare controlaterale o di criptoorchidismo, la microlitiasi è invece un importane fattore predittivo. In questo soggetti l’autopalpazione del testicolo è una importante misura preventiva [2]. Peraltro nulla si sa sul significato biologico della microlitiasi. Lo studio di Korde apre finalmente una finestra sulla sua genesi. Sono stati studiati mediante ecotomografia scrotale un totale di 81 uomini, 48 con tumore al testicolo e 33 senza, provenienti da 31 famiglie con almeno 2 casi segnalati di tumore al testicolo. L’incidenza di microlitiasi era 48% e 24% (p 0.04) rispettivamente nel primo e secondo gruppo; considerando solo la microlitiasi “classica “ (ovvero con più di 5 formazioni litiasiche), l’incidenza era rispettivamente 21% e 9%. La microlitiasi era bilaterale in ben 6 dei 7 soggetti senza tumore al testicolo. La maggior parte dei casi di microlitiasi, il 61%, era concentrato in 10 famiglie. In conclusione, l’incidenza di microlitiasi è inusualmente alta rispetto alla popolazione sana nei soggetti con familiarità per cancro al testicolo, specialmente in caso di anamnesi di tumore al testicolo, e tende a concentrarsi in determinate famiglie. E’ quindi verosimile che la genesi della microlitiasi abbia una componente genetica preponderante che è anche coinvolta nella patogenesi del tumore al testicolo.
Korde LA, Premkumar A, Mueller C, Rosenberg P, Soho C, Bratslavsky G, Greene MH. Increased prevalence of testicular microlithiasis in men with familial testicular cancer and their relatives. 1: Br J Cancer. 2008 Nov 18;99(10):1748-53. Epub 2008 Oct 7
Bibliografia
1) DeCastro BJ, Peterson AC, Costabile RA.A 5-year followup study of asymptomatic men with testicular microlithiasis.J Urol. 2008 Apr;179(4):1420-3
2) Jaganathan K, Ahmed S, Henderson A, Rané A. Current management strategies for testicular microlithiasis. Nat Clin Pract Urol. 2007 Sep;4(9):492-7
Esiste una biopsia prostatica “migliore” ?
A questa domanda non si può ancora rispondere ma uno studio eseguito dal MSKCC è molto vicino a conclusioni definitive. Sono state eseguite biopsie prostatiche con un protocollo standardizzato a 18 prelievi su 164 prostate prelevate da cadaveri di uomini che non avevano una diagnosi di cancro alla prostata al momento del decesso. In 47 casi l’esame autoptico ha evidenziato un cancro alla prostata e in 20 era clinicamente significativo ovvero di volume maggiore di 0.5 mL e/o caratterizzato da una somma di Gleason score pari a 7 o più. Il protocollo bioptico prevedeva 6 prelievi, 3 per lato, rispettivamente dalla zona medio periferica della porzione basale, media e apicale della ghiandola (la classica biopsia a sestanti di Hodge), 6 prelievi, 3 per lato, dalla zona centrale e 6 prelievi, 3 per lato, dalla zona periferica laterale. Con la biopsia sono stati diagnosticati 25 dei 47 tumori (53%) e 34 degli 87 focolai neoplastici (39%). Curiosamente, in un caso, la biopsia dimostrava cancro in due prelievi ma l’analisi dell’intera prostata non lo aveva successivamente confermato. Le biopsie della zona medio periferica avevano diagnosticato 14 tumori, della zona periferica laterale 19 tumori e della zona centrale 10. La sensibilità delle biopsie dalla zona medio e della zona periferica laterale insieme era del 53% ovvero pari al totale di quelle previste dal protocollo e comunque maggiore, in modo statisticamente significativo, delle sole biopsie della zona medio periferica (p 0.003). Inoltre, la combinazione delle biopsie della zona medio periferica e periferica laterale è quella che ha offerto la maggiore differenza tra la proporzione diagnosticata di neoplasie clinicamente significative (80%) e non significative (9%). Questo interessante studio autoptico conferma che molto probabilmente, come evidenziato da studi di tipo diverso, il protocollo bioptico ideale consiste in 12 prelievi della zona periferica (media e laterale) anche in relazione al fatto che “trova” prevalentemente tumori clinicamente significativi.
Haas GP, Delongchamps NB, Jones RF, Chandan V, Serio AM, Vickers AJ, Jumbelic M, Threatte G, Korets R, Lilja H, de la Roza G. Needle biopsies on autopsy prostates: sensitivity of cancer detection based on true prevalence. J Natl Cancer Inst. 2007 Oct 3;99(19):1484-9. Epub 2007 Sep 25.
